近日，北京理工大學何治宇教授及其團隊在急性肝損傷治療方向取得了重要進展。相關研究成果已發表在國際主流期刊 《Chemical Engineering Journal》 （2026年第542卷，論文編號178234）上。

摘要： 對乙酰氨基酚（APAP，撲熱息痛）過量引起的急性肝損傷（APAP-ALI）中，巨噬細胞驅動的無菌性炎癥級聯反應是導致暴發性肝衰竭的關鍵因素，該病在缺乏有效干預時死亡率超過70%。衣康酸（Itaconic acid，, IA）作為一種三羧酸循環（TCA）代謝產物，可調控巨噬細胞能量代謝異常并發揮抗氧化能力，但其治療潛力受限于低膜通透性和缺乏器官靶向性。研究團隊開發了一種基于衣康酸的超支化聚合物納米藥物（HBP(IA)-PEG-Man NPs），該制劑保留了IA的活性雙鍵，可靶向肝臟巨噬細胞，并響應ROS和酯酶進行IA的精準遞送。

對乙酰氨基酚過量是急性肝損傷最主要的病因，約占全部病例的 50%。若不及時控制，可迅速發展為暴發性肝衰竭，短期死亡率高達 70%–80%。

目前臨床可用藥物 N-乙酰半胱氨酸（NAC）僅能補充谷胱甘肽（GSH），治療窗極窄——僅對過量后數小時內就診的患者有效，且無法逆轉由巨噬細胞驅動的"爆發性炎癥級聯反應"。

損傷發生后，肝臟庫普弗細胞與被招募的單核源性巨噬細胞被 DAMPs 激活，引發細胞因子風暴與嚴重氧化應激，反過來進一步加重肝細胞損傷，形成惡性循環。因此，將巨噬細胞從促炎表型"重編程"為抗炎表型，成為阻斷這一級聯損傷的關鍵策略。

衣康酸是三羧酸循環來源的抗炎代謝物，可抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）、增強氧化磷酸化、抑制糖酵解，并通過其活性雙鍵烷基化 Keap1、激活 Nrf2 抗氧化通路。但 IA 膜通透性差、缺乏器官靶向性，需高劑量（>25 mg/kg）、反復給藥，極大限制了臨床應用。

研究團隊構建了一種衣康酸基超支化聚合物納米藥物 HBP(IA)-PEG-Man NPs：

1.保留 IA 活性雙鍵：用衣康酸酐與含雙羥基的 ROS 可裂解硫縮酮（TK）酯化，合成兼具酯酶/ROS 雙響應的 IA-TK-IA 單體。

2.超支化三維骨架：以 1,3,5-三羥基苯為核心，一步酯化得到支化聚合物 HBP(IA)。

3.肝巨噬細胞靶向：接枝 PEG（1 kDa）及甘露糖（Man）配體——甘露糖受體高表達于巨噬細胞表面，實現精準靶向。

4、精準自組裝：采用閃式納米絡合（FNC）技術，制備出粒徑約 44.5 nm、分布窄（PDI 0.086）、膠體穩定性優異的納米粒。

響應式釋藥機制：納米粒入血后快速靶向肝臟 → 經甘露糖受體被巨噬細胞內吞 → 在損傷微環境的酯酶 + 高 ROS雙重觸發下自降解 → 按需可控釋放 IA → 同時通過 TK 鍵斷裂競爭性消耗過量 ROS。

文章中，研究團隊使用科辰星飛（北京）科技有限公司的LumiFluor AVIS T II小動物活體成像系統，對Cy5熒光標記的HBP(IA)-PEG-Man NPs在急性肝損傷小鼠體內的分布進行了示蹤觀察。該成像系統證實了：納米藥物在靜脈注射后能夠快速靶向并蓄積于肝臟損傷部位，且經甘露糖（Man）修飾的納米粒（HBP(IA)-PEG-Man NPs）與肝臟中CLEC4F陽性巨噬細胞的共定位程度顯著高于未經修飾的納米粒（HBP(IA)-PEG NPs），證實了該納米制劑的肝臟巨噬細胞主動靶向能力。

該研究通過化學鍵合（而非物理包載）方式將衣康酸構建于超支化聚合物骨架中，克服了既往 IA 納米制劑"藥物早泄漏、釋放不可控、分布非特異、需高劑量"的固有缺陷。

HBP(IA)-PEG-Man NPs 實現了對肝巨噬細胞的精準靶向與按需釋藥，通過代謝重編程 + 氧化還原穩態重建 + 炎癥微環境重塑三位一體機制，為 APAP 急性肝損傷乃至其他炎癥性疾病，提供了一種前景廣闊的治療方案。