近日，北京理工大學(xué)何治宇教授及其團(tuán)隊在利用牛血清白蛋白衍生的納米前藥精確遞送氫過硫化物以治療肝臟缺血再灌注損傷方向取得了新的進(jìn)展。相關(guān)研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在國際主流雜志《Advanced Functional Materials》（IF 18.5，中科院一區(qū)）上。

摘要： 克服血液中游離氫過硫化物的不穩(wěn)定性，將其精確遞送至缺血再灌注損傷的肝組織，清除自由基、恢復(fù)氧化還原平衡并抑制細(xì)胞凋亡，對于治療肝臟缺血再灌注損傷（I/R-ALI）至關(guān)重要。近期，一項關(guān)于“硫醇-二硫鍵交換策略構(gòu)建的活性氧響應(yīng)型牛血清白蛋白衍生納米前藥（BSA-SS-PBAP NPs）"的研究取得了突破性進(jìn)展。該研究通過科辰星飛下小動物活體成像系統(tǒng)（LumiFluor AVIS T II）的高靈敏度成像技術(shù)，直觀驗證了該納米藥物在體內(nèi)對受損肝臟的快速靶向與富集能力，為這一新型抗氧化治療策略提供了強(qiáng)有力的視覺證據(jù)。本文將詳細(xì)介紹這項研究的內(nèi)容，并突出科辰星飛產(chǎn)品在科研成像中的重要作用。

肝臟缺血再灌注損傷（I/R-ALI）是肝切除、肝移植及全身性休克后常見的并發(fā)癥，其早期驅(qū)動力是氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而引發(fā)線粒體功能障礙、肝細(xì)胞損傷及炎癥級聯(lián)反應(yīng)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致急性肝衰竭。內(nèi)源性活性硫物種中的氫過硫化物（hydropersulfides）雖具有較強(qiáng)的還原性和親核性，能有效清除自由基、保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，但其在血液循環(huán)中極易發(fā)生自身歧化反應(yīng)而不穩(wěn)定。本研究通過硫醇-二硫鍵交換策略，將活性氧（ROS）敏感的疏水性苯硼酸頻哪醇酯（PBAP）接枝到還原型牛血清白蛋白（BSA-SH）上，成功構(gòu)建了一種ROS響應(yīng)型BSA來源的氫過硫化物納米前藥（BSA-SS-PBAP NPs）。該納米藥物在I/R-ALI小鼠模型中展現(xiàn)出顯著的治療效果。動態(tài)光散射（DLS）和透射電鏡（TEM）表征顯示，納米粒粒徑均一（35.0 nm）、呈均勻球形且膠體穩(wěn)定性理想。體外細(xì)胞實(shí)驗表明，該納米制劑通過能量依賴的巨胞飲和小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被肝細(xì)胞高效攝取，并在高ROS病理微環(huán)境中響應(yīng)性釋放氫過硫化物，直接清除自由基、恢復(fù)谷胱甘肽（GSH/GSSG）循環(huán)、抑制脂質(zhì)過氧化。動物實(shí)驗中，治療性給藥（再灌注后3小時靜脈注射，8 μmol/kg）使血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）在6小時內(nèi)下降超過67%，24小時內(nèi)下降超過85%，肝組織壞死面積顯著減少，凋亡率從73.1%降至17.3%。值得注意的是，預(yù)防性給藥（再灌注即刻注射，8 μmol/kg）在12小時內(nèi)即將ALT/AST降至健康小鼠水平，肝組織結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常。Western blot結(jié)果顯示，該納米藥物顯著抑制了Bcl-2/Bax/Cyt-C/cleaved caspase-3/9/12凋亡通路（凋亡減少超過90%），同時重塑了炎癥微環(huán)境，使NF-κB、IL-6、TNF-α等促炎因子接近正常水平，IL-10升高2.1倍。非靶向脂質(zhì)代謝組學(xué)進(jìn)一步證實(shí)，該納米制劑恢復(fù)了缺血再灌注損傷導(dǎo)致的磷脂代謝紊亂（PC、PE、LPC、LPE）和神經(jīng)酰胺（Cer）異常。

文章中，使用科辰星飛小動物活體成像系統(tǒng)（LumiFluor AVIS T II）監(jiān)測納米藥物的體內(nèi)分布：將Cy5標(biāo)記的BSA-SS-PBAP NPs經(jīng)尾靜脈注射至I/R-ALI小鼠后，僅1小時即在肝臟檢測到強(qiáng)烈熒光信號，強(qiáng)度為游離BSA的1.7倍，且持續(xù)至12小時仍保持高富集，同時腎臟和肺部的非特異性蓄積顯著降低。免疫熒光共定位顯示，該納米藥物主要與HNF4α陽性的肝細(xì)胞共定位，而非CLEC4F陽性的枯竭細(xì)胞，證實(shí)了其對肝細(xì)胞的精確靶向能力。

綜上，BSA-SS-PBAP NPs通過ROS響應(yīng)性釋放氫過硫化物，精確恢復(fù)受損肝細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，抑制凋亡級聯(lián)反應(yīng)和炎癥風(fēng)暴，從而高效治療肝臟缺血再灌注損傷，為氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的治療提供了新型策略。